Un nuevo inhibidor de NTRK introduce un paradigma en la terapia personalizada guiada por la genómica

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https://www.healio.com/hematology-oncology/lung-cancer/news/print/hemonc-today/%7B912d7a1c-ab0a-4116-962a-0401ad8e7a2c%7D/cancer-agnostic-ntrk-inhibitor-approval-ushers-in-paradigm-of-personalized-genomics-guided-therapeutics

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El 26 de noviembre, la FDA anunció la aprobación acelerada del larotrectinib como el primer inhibidor de moléculas pequeñas para su uso de manera “agnóstica al cáncer”, en cánceres humanos pediátricos y en adultos que alberguen fusiones del gen receptor tirosina quinasa.

Esto marca un hito importante en la historia del desarrollo de medicamentos de terapia dirigida. Esta aprobación histórica ha sido promocionada como el comienzo de un nuevo paradigma en la terapéutica molecular guiada por la genómica.

Los genes receptores de tirosina quinasa (NTRK) NTRK1, NTRK2 y NTRK3 codifican las proteínas del receptor de tropomiosina quinasa (TRK) TRKA, TRKB y TRKC, respectivamente. La expresión del gen NTRK está limitada principalmente al sistema nervioso humano después de la embriogénesis. La TRKA quinasa regula el dolor y la regulación de temperatura del cuerpo; la TRKB regula el movimiento, la memoria, el estado de ánimo y el apetito; y la TRKC regula la propiocepción (la capacidad de sentir la posición relativa de partes corporales contiguas).

Incidencia

El tema emergente recientemente es que las fusiones oncogénicas de quinasa son más comunes e importantes en los tumores sólidos de lo que se creía. Se ha descubierto que las fusiones de NTRK son ubicuas en diversos tipos de cáncer humano, tanto en cánceres pediátricos como en cánceres de adultos. Las oncoproteínas de fusión de TRK resultantes se sobreexpresan y son activadas constitutivamente (es decir, a un ritmo constante que no varía con el cambio en demanda fisiológica) para desregular la señalización celular a las siguientes partes del proceso, actuando como “impulsores” de una manera adictiva al oncogén.

La fusión de NTRK es bastante rara, representando sólo hasta un 1% de todos los cánceres sólidos. Sin embargo, está implicado en hasta 20 tipos diferentes de cáncer (aunque en bajas frecuencias de aparición de la fusión NTRK (menos del 5%))siendo muchos tipos de cáncer bastante comunes – por ejemplo: adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón neuroendocrino de células grandes, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, colangiocarcinoma, cáncer de mama, sarcoma, melanoma y cánceres cerebrales.

Sin embargo, es interesante que las fusiones NTRK también se pueden encontrar altamente enriquecidas (más del 75%) en algunos tipos de cáncer raros, como el fibrosarcoma infantil, el carcinoma análogo de la secreción de mama de la glándula salival y el cáncer de mama de secreción. Las fusiones NTRK se pueden encontrar en el 5% al 25% de los casos de cáncer papilar de tiroides, nefroma mesoblástico congénito, tumor de Spitz y glioma pontina.

Por lo tanto, en términos simples, la fusión NTRK es una entidad molecular huérfana única en el sentido de que, aunque “es rara, también se puede encontrar en todas partes”. Esto tiene inmensas implicaciones que impactan nuestra práctica moderna de terapia molecular dirigida guiada por el genoma del cáncer.

Genómica del cáncer de la NTRK

Las aberraciones en los genes NTRK incluyen fusiones de genes, mutaciones, amplificaciones genómicas y sobreexpresión de proteínas.

La amplificación NTRK se ha reportado en el 31% de los cánceres de próstata neuroendocrinos, el 19% de los cánceres de páncreas, el 9% de los cánceres de mama y de hígado, y el 6% de los adenocarcinomas de pulmón. Las mutaciones NTRK también se han encontrado en el 36% de los carcinomas cutáneos de células escamosas, el 18% de los melanomas, el 13% de los adenocarcinomas de pulmón y el 2% de los cánceres de mama, según datos de cBioPortal.

Se han reportado fusiones del gen NTRK en sarcomas con una incidencia del 0,8%, cáncer de vejiga con un 0,5% y adenocarcinoma de pulmón con un 0,2%, entre otros. Hasta la fecha, entre todas las aberraciones, la fusión NTRK es el mecanismo de transformación oncogénica más validado.

Se han identificado múltiples socios de fusión en la fusión de NTRK. Los ejemplos reportados incluyen ETV6-NTRK3, EML4-NTRK3, STRN-NTRK2, TPM3-NTRK1, LMNA-NTRK1, TPR-NTRK1 y SQSTM-NTRK1, por nombrar algunos.

Nuevo paradigma del desarrollo de fármacos

La FDA basó la aprobación del larotrectinib (Vitrakvi; Bayer, Loxo Oncology) en el análisis integrado de tres estudios clínicos multicéntricos, abiertos y no aleatoria: un estudio de fase 1 en adultos con tumores sólidos avanzados (LOXO-TRK-14001; n = 8), un estudio pediátrico de fase 1/fase 2 (SCOUT; n = 12) y un estudio de fase 2 de “cesta” en adolescentes y adultos (NAVIGATE; n = 35).

Drilon y sus compañeros informaron sobre los resultados del análisis combinado de los primeros 55 pacientes consecutivos inscritos en estos estudios, con edades que oscilaban entre los 4 meses y los 76 años. La población comprendía 17 tipos diversos de cáncer. La mayoría de los pacientes tenían fusiones NTRK1 y NTRK3, que los investigadores identificaron con la secuenciación de próxima generación o la hibridación fluorescente in situ.

La tasa de respuesta general fue del 75% según la revisión independiente y del 80% según la evaluación de los investigadores, con una tasa de respuesta completa del 13% y una tasa de respuesta parcial del 62%. Siete pacientes (13%) tenían una enfermedad estable. El tiempo medio de respuesta fue de 1,8 meses.

La declaración de aprobación de la FDA citó una tasa de respuesta completa del 22% y una tasa de respuesta parcial del 53%. No se había conseguido la mediana de supervivencia libre de progresión (es decir, sin progresión en el cáncer) y la duración de la respuesta. Cincuenta y cinco por ciento de todos los pacientes permanecieron libres de progresión al año. Se encontró que la droga era muy tolerable.

La FDA otorgó aprobación acelerada al larotrectinib como tratamiento para adultos y niños con tumores sólidos que tienen fusiones del gen NTRK sin una mutación de resistencia adquirida conocida; que son metastásicos o en los que la resección quirúrgica tiene probabilidades de causar morbidez severa; y que no cuentan con tratamientos alternativos satisfactorios o que hayan causado progreso en su desarrollo. Por lo tanto, en el entorno clínico adecuado, el larotrectinib puede utilizarse dentro de la indicación de la FDA como tratamiento de primera línea.

Esta es la primera terapia dirigida a moléculas pequeñas que ha sido aprobada por la FDA para su uso  “agnóstica al cáncer” de manera guiada por biomarcadores. Otro escenario similar es la aprobación del inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 pembrolizumab (Keytruda, Merck) para pacientes con cáncer con un biomarcador de deficiencia de reparación de desajustes en el ADN.

Implicaciones, impacto en la terapia dirigida, perfil molecular del tumor

La aprobación del larotrectinib proporciona nuevos conocimientos sobre el desarrollo de la terapia personalizada dirigida molecularmente guiada por el genoma del cáncer.

Ahora somos testigos de un nuevo paradigma de cambio de aprobación del medicamento larotrectinib como tratamiento para los tumores sólidos con fusiones NTRK con una eficacia notable y respuestas duraderas. Es probable que haya más blancos de “conductores” moleculares similares que esperan ser descubiertos más adelante.

La aprobación del larotrectinib también presta más apoyo a la relevancia de la clasificación molecular-genómica, además de la clasificación histológica/anatómica del cáncer. Es importante destacar que las respuestas observadas en los estudios clínicos de registro de larotrectinib se encontraron “agnósticas” a la edad, sexo, tipos de cáncer anatómico/histológico y compañeros de fusión molecular de la NTRK.

El reconocimiento de la alta frecuencia de fusiones NTRK en algunas formas raras de tipos de cáncer huérfano ciertamente es revolucionaria para estos pacientes en los albores de esta aprobación de la FDA de larotrectinib.

Por el otro lado, el hecho de que las fusiones de NTRK – como conductores altamente “accionables” – pueden ser encontradas en diversos tipos de cáncer comunes, aunque en bajas frecuencias como un blanco huérfano, favorece fuertemente la adopción de perfiles moleculares integrales de tumores como parte del estándar de atención.

La FDA también debe ser aplaudida por su alto desempeño adoptivo, no sólo por ponerse al día con el nuevo paradigma de la oncología molecular y el desarrollo terapéutico, sino también por demostrar liderazgo en la implementación de cambios evolutivos de regulación y aprobación para asegurar que nuestros pacientes de cáncer reciban terapias beneficiosas para su enfermedad lo antes posible y de la mejor manera posible.

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