La daunorubicina reduce el riesgo de miocardiopatía comparado con la doxorrubicina en los supervivientes de cáncer infantil

Fuente del artículo: https://www.healio.com/hematology-oncology/pediatric-oncology/news/in-the-journals/%7Bc480352e-3ab4-42b1-b33e-4e049f3371b3%7D/daunorubicin-reduces-cardiomyopathy-risk-compared-with-doxorubicin-in-childhood-cancer-survivors

Fuente de la imagen: https://www.researchgate.net/figure/Chemical-structures-of-daunorubicin-doxorubicin-and-mitoxantrone_fig1_235740130

La daunorubicina reduce el riesgo de miocardiopatía comparado con la doxorrubicina en los supervivientes de cáncer infantil, según un estudio de cohorte multicéntrico publicado en JAMA Oncology.

Los resultados también mostraron que la epirubicina parecía ser equivalente a la doxorrubicina en términos de riesgo de cardiotoxicidad.

Además, los investigadores encontraron que la actual relación de equivalencia de dosis de doxorrubicina basada en hematología de la mitoxantrona – 4:1 – puede subestimar sustancialmente la correlación entre la antraquinona y el riesgo de cardiomiopatía a largo plazo.

“Con la supervivencia a cinco años del cáncer infantil que ahora alcanza casi el 85%, equilibrar los efectos adversos a largo plazo de los tratamientos eficaces contra el cáncer es una consideración importante”, escribieron Elizabeth A.M. Feijen, PhD, del departamento de oncología pediátrica del Hospital Infantil Emma/Centro Médico Académico de la Universidad de Ámsterdam, y sus colegas. “Para muchos tratamientos, la suposición tradicional ha sido que la potencia antileucémica de un agente es proporcional a su toxicidad hematológica aguda y, por extensión, proporcional a la toxicidad en otros sistemas orgánicos. Sin embargo, los datos en oncología pediátrica que apoyan esta suposición en relación con la cardiotoxicidad son limitados”.

Feijen y sus compañeros buscaron determinar las proporciones óptimas de dosis equivalentes de doxorrubicina para la miocardiopatía tardía entre la doxorrubicina y otras antraciclinas o la mitoxantrona.

Los investigadores examinaron los registros médicos de 28,423 supervivientes de cáncer infantil (46.4% mujeres; edad media en el momento del diagnóstico de cáncer, 6.1 años; rango, 0-22.7) de tres estudios, y abstrajeron las dosis acumulativas de las antraciclinas doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarubicina, además de la mitoxantrona, y datos sobre la exposición a la radioterapia torácica.

Los investigadores evaluaron el riesgo de cardiomiopatía (severa, potencialmente mortal o letal) hasta la edad de 40 años de edad en modelos de riesgos proporcionales de Cox específicos para cada fármaco, ajustados para la radioterapia torácica, la edad al momento del diagnóstico de cáncer, el sexo y la exposición a antraciclinas o a una antraquinona.

Entre los supervivientes de cáncer infantil, 9,330 recibieron doxorrubicina con una dosis mediana de 181 mg/m2 (rango intercuartil [IQR], 119-320), 4,433 pacientes recibieron daunorrubicina con una dosis mediana de 120 mg/m2 (IQR, 99-208), 342 pacientes recibieron epirubicina con una dosis mediana de 300 mg/m2 (IQR, 240-400); 241 recibieron idarubicina con una dosis mediana de 36 mg/m2 (IQR, 20-40) y 265 recibieron mitoxantrona con una dosis mediana de 40 mg/m2 (IQR, 26-72).

En total, 1,857 pacientes (7.4%) recibieron más de un tipo de antraciclina  o antraquinona, y 87 pacientes (0.4%) recibieron más de dos tipos.

En un seguimiento de 20 años de mediana, los investigadores observaron 399 casos de miocardiopatía de severidades de grado 3 a grado 5 hasta la edad de 40 años, para una incidencia acumulada de 3.4% (IC 95%, 3.1-3.8). De éstos, 229 (56.2%) recibieron sólo doxorrubicina, y 81 recibieron otras antraciclinas o mitoxantrona. Cuarenta y cinco de los casos incluyeron radioterapia torácica sin ningún tratamiento conocido con antraciclina o mitoxantrona, y 44 casos no tenían antecedentes aparentes de radioterapia torácica o quimioterapia cardiotóxica.

Los investigadores también estimaron una relación de equivalencia de la miocardiopatía específica a un fármaco en relación con la doxorrubicina para cada dosis. A continuación, una media ajustada estableció la relación general de equivalencia en todas las categorías de dosis.

En relación con la doxorrubicina, los resultados mostraron relaciones de equivalencia medias entre los CR de 0,6 (IC del 95%: 0,4-1) para la daunorrubicina, 0,8 (IC del 95%: 0,5 a 2,8) para la epirrubicina y 10,5 (IC del 95%: 6,2 a 19,1) para la mitoxantrona. Los investigadores no pudieron calcular las estimaciones específicas de idarubicina debido a la rareza de los resultados.

Incluso después de multiplicar las dosis por un factor de cuatro para tener en cuenta las diferencias en las dosis terapéuticas, la mitoxantrona pareció asociarse con un mayor riesgo de miocardiopatía que la doxorrubicina, con un cociente de equivalencia promedio de 10,5 (IC del 95%: 6,2 a 19,1). Estos datos sugieren que la mitoxantrona es “aproximadamente 2,6 veces más tóxica al corazón de lo que sugiere el multiplicador cuádruple convencional”, según los investigadores.

El modelo de respuesta de dosis lineal de mitoxantrona-doxorubicina tuvo un cociente de 13,8 (IC del 95%: 8-21,6), pero los investigadores observaron pruebas de no linealidad con una dosis de 300 mg/m2 o superior.

Cuando los investigadores restringieron los análisis a dosis de doxorrubicina de menos de 300mg/m2 y dosis de mitoxantrona de menos de 75mg/m2, el cociente dosis-respuesta lineal se mantuvo alto en 8.1 (IC del 95%: 0.5-16.1).

“Aunque nuestros datos no se basaron en comparaciones aleatorias de niños tratados con varias antraciclinas o antraquinonas, nuestros hallazgos sugieren que las proporciones de conversión de doxorrubicina comúnmente usadas para la daunorubicina (aproximadamente 1) y la mitoxantrona (aproximadamente 4) deben ser reconsideradas y tal vez revisadas (a la baja y a la alza, respectivamente)”, escribieron los investigadores.

Los investigadores notaron varias limitaciones del estudio, incluyendo la relativa escasez de miocardiopatía en los niños y la dependencia del estudio en el Childhood Cancer Survival Study (Estudio de supervivencia del cáncer infantil), que utiliza autoinformes complementados con registros de defunción.

“Este estudio de cohorte grande de 28,423 supervivientes de cáncer infantil con tratamientos detallados encontró que, en comparación con la doxorrubicina, la mitoxantrona se asoció con más riesgo cardiotóxico de lo que sugieren las directrices actuales, mientras que la daunorubicina se asoció con menos riesgo cardiotóxico”, escribieron los investigadores. “Las relaciones de equivalencia de cardiotoxicidad determinadas en el presente estudio para los agentes cancerígenos más utilizados pueden influir en la elección de los agentes a la hora de diseñar nuevos protocolos”.

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