Investigadores identifican múltiples subtipos nuevos del cáncer infantil más común (Leucemia Linfoblástica Aguda de células B (B-ALL))

Imagen: Composición de la sangre sana y de la sangre con leucemia. Los glóbulos blancos afectados  en B-ALL son los linfocitos B.

Fuente del artículo: https://www.news-medical.net/news/20190114/Researchers-identify-multiple-new-subtypes-of-most-common-childhood-cancer.aspx

Fuente de la imagen: http://diariote.mx/?p=7189

Al igual que los cartógrafos completando un mapa, los investigadores han identificado múltiples subtipos nuevos del cáncer infantil más común, la leucemia linfoblástica aguda de células B. Esta investigación probablemente mejorará el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes de alto riesgo. St. Jude Children’s Research Hospital dirigió el estudio, que aparece hoy como un avance de publicación online en la revista Nature Genetics.

Los investigadores utilizaron el análisis genómico integrado, incluida la secuenciación del ARN, para definir el panorama genómico de la leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL en inglés) en casi 2.000 niños y adultos. B-ALL es la forma más común de leucemia linfoblástica aguda y el cáncer más común en niños. B-ALL sigue siendo la causa principal de muerte en cáncer infantil.

Los investigadores identificaron 23 subtipos de B-ALL, incluidos ocho subtipos nuevos, con características genómicas y clínicas distintas, así como en los resultados del tratamiento. La prevalencia de subtipos a menudo varía con la edad. Más del 90 por ciento de los casos de B-ALL ahora pueden clasificarse por subtipo, comparado con el 70 por ciento hace unos años.

“B-ALL tiene una diversidad molecular remarcable, que nosotros y otros hemos usado para pulir su clasificación e impulsar el desarrollo de medicamentos de precisión para mejorar los resultados del tratamiento de B-ALL”, dijo el autor correspondiente Charles Mullighan, MBBS, M.D., miembro del Departamento de Patología de St. Jude. “Parte de la medicina de precisión es un diagnóstico molecular acertado, que este estudio proporciona a más pacientes”.

Una nueva alteración que define el subtipo

Las alteraciones del factor de transcripción PAX5 definieron dos nuevos subtipos, incluyendo el PAX5 P80R, como la primera leucemia linfoblástica iniciada por una mutación puntual. “Aunque las mutaciones secundarias son necesarias y a menudo implican la señalización de la quinasa, demostramos que esta mutación afecta el desarrollo de los linfocitos B y promueve el desarrollo de B-ALL en ratones”, señaló Mullighan.

El otro subtipo PAX5, PAX5-alterado, fue definido por diversas alteraciones en el gen, incluyendo mutaciones de secuencia o reordenamientos con uno de los otros 24 genes. En conjunto, los subtipos PAX5 representaron casi el 10 por ciento de los casos de B-ALL no categorizados anteriormente.

Los nuevos subtipos incluyen una variedad de alto riesgo de B-ALL que ocurre principalmente en adultos. Se define mediante la reorganización de los factores de transcripción BCL2 con MYC o BCL6. “Este subtipo tiene un diagnóstico sombrío”, dijo Mullighan. “El reconocimiento de este cambio en la definición de subtipo puede llevar a una terapia alternativa para los pacientes.” Por el contrario, un subtipo definido por la reorganización del gen DUX4 se asoció a un buen pronóstico en adultos, como ya se había observado anteriormente en niños.

Seguimiento de la expresión genética

El estudio demostró la capacidad de la secuenciación de ARN (Ácido Ribonucleico) para identificar múltiples tipos de alteraciones genómicas, resaltando la utilidad de esta técnica para el diagnóstico de la leucemia, particularmente cuando no se dispone de la secuenciación de todo el genoma. Los ejemplos en este estudio incluyeron reorganizaciones cromosómicas que resultaron en genes de fusión, perfiles de expresión génica y otras alteraciones.

“A través de este estudio, dos tercios de los antiguos pacientes de B-ALL que no fueron caracterizados pudieron ser clasificados en diferentes subtipos con distintos perfiles de alteración genética y características clínicas”, dijo el co-primer autor Zhaohui Gu, Ph.D., un “fellow” postdoctoral en el laboratorio de Mullighan. “Esto puede acelerar considerablemente el desarrollo de tratamientos personalizados para estos pacientes.

“También establecimos un sólido sistema de clasificación de B-ALL basado principalmente en datos de secuenciación de ARN que podrían integrarse en el diagnóstico clínico de leucemia linfoblástica aguda”, aseguró Gu.

“Como médico, estos datos que describen la diversidad de subtipos de B-ALL nos permitirán refinar nuestras capacidades de pronóstico para pacientes individuales y, finalmente, nos llevarán al desarrollo de nuevas terapias dirigidas que tratarán la leucemia de manera más efectiva con menos efectos secundarios”, dijo el coautor Mark Litzow, M.D., profesor de medicina de la Clínica Mayo y presidente del Comité de Leucemia, del Grupo de Oncología Cooperativa del Este y de la Red de Imagenología del Colegio Estadounidense de Radiología (American College of Radiology Imaging Network), que contribuyó al estudio.

Subtipos adicionales descubiertos

Los otros subtipos recientemente identificados incluyen:

  • Reorganización del gen NUTM1 con diferentes genes asociados que los investigadores creen que pueden ser vulnerables al tratamiento
  • Reorganización del gen HLF a múltiples genes, incluyendo el TCF4, así como el previamente reconocido TCF3.
  • Tres subtipos que comparten patrones de expresión genética similares a los de los subtipos B-ALL establecidos. La clasificación sugiere que los nuevos subtipos, ETV6-RUNX1-like, KMT2A-like y ZNF384-like, tienen perfiles de riesgo y pronósticos similares al subtipo establecido por el que se denominan.
  • Subtipos adicionales impulsados por mutaciones secuenciales, incluyendo IKZF1 N159Y. St Jude y la iniciativa TARGET del Grupo de Oncología Infantil han demostrado previamente que las mutaciones IKZF1 (Ikaros) son un marcador de B-ALL de alto riesgo.

El estudio incluyó pacientes de St. Jude, el COG y estudios cooperativos de cáncer en adultos.

Las muestras de pacientes de muchos de los subtipos B-ALL están disponibles para la comunidad científica internacional a través del portal de datos de St. Jude PROPEL (Public Resource of Patient-derived and Expanded Leukemias). PROPEL pone a disposición de los investigadores muestras de xenoinjertos de leucemia derivadas de pacientes de forma gratuita y sin obligación de colaboración.

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